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Come le cellule si adattano alla disponibilità di ossigeno

I Nobel per la medicina 2019 agli scienziati: William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza

A due ricercatori americani e uno inglese il Premio Nobel per la Medicina 2019, assegnato dall’Accademia delle scienze svedese per la scoperta di "come le cellule percepiscono   e si adattano alla disponibilità di ossigeno". Questo meccanismo ha un’importanza fondamentale per mantenere le cellule in buona salute ed ha aperto la strada alla comprensione  di molte malattie, in particolare  anemia e tumori. I tre studiosi hanno stabilito le basi per la comprensione di come i livelli di ossigeno influenzano il metabolismo cellulare e la funzione fisiologica. Peter J.  Ratcliffe, 65 anni, nato in Gran Bretagna, ha studiato a Cambridge e poi si è specializzato in nefrologia ad Oxford. Attualmente dirige il Centro per la ricerca clinica   dell'Istituto Francis Crick di Londra ed è membro dell'Istituto Ludwing per la ricerca sul cancro. Gregg L. Semenza, 63 anni, nato a New York, ha studiato Biologia ad Harvard e poi Medicina alla Università di Pennsylvania. Si è specializzato in Pediatria e dal 1999 insegna alla Johns Hopkins University dove dirige il programma sulla ricerca vascolare. William G. Kaelin, nato a New York, 62 anni fa, dopo gli studi nella Duke University si è specializzato in Medicina interna ed Oncologia. Insegna ad Harvard. Ha lavorato con Ratcliffe studiando l'eritropoietina e scoprendo, nel 1995 l'enzima HIF-1 che consente alle cellule tumorali di adattarsi ad ambienti poveri di ossigeno.

LA SCOPERTA

Il merito dei Ricercatori è nell'avere scoperto il meccanismo molecolare che, all'interno delle cellule, regola l'attività dei geni in risposta al variare dei livelli di ossigeno. L'ossigeno è l'elemento fondamentale che permette a ogni essere vivente, nei mitocondri, di convertire il cibo in energia ed è alla base di processi fisiologici fondamentali, dallo sviluppo embrionale alle difese immunitarie. Gregg L. Semenza, ha individuato un sensore dei livelli di ossigeno nel gene chiamato EPO e ha dimostrato il suo legame con la carenza di questo elemento (ipossia) con esperimenti su topi geneticamente modificati. Il gruppo di Ratcliffe ha studiato i meccanismi che regolano l'attività del gene EPO ed entrambe le linee di ricerca hanno dimostrato che il gene è presente in tutti i tessuti dell'organismo. Kaelin ha scoperto un altro gene chiamato VHL, capace di aiutare le cellule tumorali a superare l'ipossia.  Secondo il Ricercatore, una predisposizione a diversi tipi di cancro dipende dal gene VHL che codifica per una proteina che protegge dal cancro. Se il gene è mutato, in una famiglia si evidenzia un alto tasso di tumori. Inoltre, in cellule con un gene VHL non funzionante, i geni regolati dalla mancanza di ossigeno sono espressi in modo superiore alla norma. Ricerche successive hanno permesso di ricostruire l'intero processo che regola la risposta delle cellule all'ossigeno e contemporaneamente hanno lasciato intravedere l'importanza di poter controllare questo meccanismo per capire molti processi fisiologici, come: metabolismo, sistema immunitario, sviluppo embrionale, respirazione e adattamento all'alta quota e per affrontare molte malattie,  come: anemia,  tumori, infarto, ictus,  riparazione delle ferite.  Le ricerche dei tre studiosi hanno permesso di comprendere i meccanismi con cui le cellule individuano la presenza o assenza di ossigeno e danno il via a fenomeni come la produzione di nuovi vasi sanguigni e di globuli rossi. Negli ultimi decenni è stato dimostrato che i meccanismi di rilevazione dell'ossigeno sono coinvolti in moltissimi processi fisiologici che vanno dalle attività del sistema  immunitario  al  corretto sviluppo fetale. La capacità di percepire i livelli di ossigeno aiuta le cellule a regolare il loro metabolismo, soprattutto nella situazione in cui hanno a disposizione scarse quantità, ad esempio, durante un esercizio fisico molto intenso.

Nelle carotidi, tra i vasi sanguigni più importanti del corpo umano, che si trovano nel collo, sono presenti cellule specializzate che hanno il compito di percepire i livelli di ossigeno nel sangue. Queste cellule hanno un ruolo primario nella regolazione del respiro e comunicano direttamente con il cervello.  Una risposta alla ipossia (diminuzione di ossigeno nel sangue), viene innescata dalla eritropoietina (EPO), un ormone che ha la capacità  di indurre una  maggiore produzione di globuli rossi, il cui compito  principale  è il  trasporto dell'ossigeno, tramite l'emoglobina. L'importanza dell'EPO era nota dall'inizio del secolo scorso, ma non era chiaro come funzionasse l'intero meccanismo di regolazione dell'ossigeno.

Alcuni tipi di tumore sfruttano il meccanismo per modificare il metabolismo cellulare e favorire la proliferazione delle cellule cancerose. Per questo, si stanno studiando farmaci che possono intervenire per modulare il sistema di regolazione dell'ossigeno, in modo da poter trattare i tumori e altre gravi malattie.

Nel 1995, Semenza ha pubblicato diversi risultati chiave, comprese la identificazione dei geni che codificano per HIF (Fattore Indotto dall'Ipossia Hypoxia-Inducible Factor) e di due proteine contenute in HIF in grado di legarsi al DNA, i cosiddetti fattori di trascrizione  denominati HIF -1 alfa e ARNT.  Un meccanismo fondamentale per il metabolismo prevede che livelli di HIF-1 alfa nelle cellule, si abbassano, quando il livello di ossigeno è alto e viceversa aumentino quando il livello di ossigeno è basso. Oggi, sappiamo che il meccanismo è molto simile e condiviso da piante e animali.

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Spazio di divulgazione medico-scientifica intesa ad approfondire temi generali che riguardano la salute e gli eventi collegati. Si tratta di articoli di natura medica, affrontati però con un taglio divulgativo accessibile ai non esperti, che non possono in alcun modo sostituirsi a valutazioni o a diagnosi mediche.

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