Sabato, 16 Ottobre 2021
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A cura di dottoressa Rosanna Cesena

Larotrectinib e Entrectinib: due nuovi farmaci per il trattamento dei tumori

Agiscono in maniera selettiva sulle mutazioni genetiche all’origine della crescita incontrollata delle cellule tumorali

Sono candidati a cambiare la cura del cancro, i due nuovi farmaci Larotrectinib e Entrectinib, uno inglese e l’altro italiano, utilizzati per il trattamento dei tumori caratterizzati da una rara anomalia genetica (fusione dei geni NTRK). I due farmaci sono stati definiti “jolly” perché capaci di colpire in maniera selettiva la mutazione genetica che produce una proteina difettosa alla base dello sviluppo e della crescita del cancro, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia.

L’autorizzazione dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), riguarda tutti i pazienti adulti e pediatrici (sopra i 12 anni) con tumori solidi.

Il via libera all’utilizzo di questi farmaci, rappresenta un risultato importante nell’ambito della medicina specializzata, ma cambia anche le prospettive di cura del tumore. La neoplasia non viene più identificata attraverso l’organo colpito, ma con la mutazione genetica che ne guida la crescita.

La sperimentazione clinica dei due farmaci

Questi farmaci possono colpire diversi tipi di tumore e per questo sono definiti farmaci “jollyoppure “agnostici” perché non conoscono l’organo dove il tumore ha avuto origine.

Questi nuovi farmaci sono indicati per il trattamento di tumori solidi caratterizzati da una fusione genica NTRK (Neurotrophic receptor tyrosine kinase). Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) che codificano per diverse isoforme dell’enzima TRK si lega in maniera anonima ad un altro gene non correlato (es. ETV6, LMNA,TPM3. Il risultato della fusione dei due geni è la produzione di una proteina di fusione TRK anomala.

Larotrectinib (Vitrakvi, Bayer), il farmaco inglese, è frutto di tre studi che partono dalla mutazione genetica per poi verificarne l’efficacia, condotti da Bayer e Loxo Oncology che hanno coinvolto pazienti adulti e pediatrici con diverse neoplasie caratterizzate dalla fusione genetica NTRK.

Larotrectinib è stato sperimentato negli studi clinici in diverse tipologie di tumori solidi: polmone, tiroide, melanoma, tumori gastrointestinali stromali, tumori del colon retto, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, nel fibrosarcoma infantile ed hanno mostrato efficacia nei tumori del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e tumori diversi.

I risultati importanti ottenuti negli studi confermano i vantaggi clinici sia a breve che a lungo termine del farmaco – ha spiegato il professore Carmine Pinto, Direttore della Struttura complessa di Oncologia Medica dell’AUSL – IRCCS di Reggio Emilia.

Entrectinib (Rozlytrek, Roche), il farmaco italiano, è nato nei laboratori del Nerviano Medical Sciences per proseguire il suo sviluppo clinico presso il Niguarda Cancer Center e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano ed anch’esso si è dimostrato efficace per tutti i tumori che presentano la mutazione di geni NTRK, indipendentemente dall’organo colpito, ma anche per i tumori del polmone che presentano la mutazione del gene ROS1, un altro gene che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali.

Il farmaco SI è mostrato efficace in pazienti con sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) delle ghiandole salivari, nel carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, nei tumori della tiroide, nel carcinoma colo-rettale, nei tumori neuroendocrini pancreatici, ovarici, carcinoma endometriale, nel colangiocarcinoma, nei tumori gastrointestinali, nel neuroblastoma e in altri tumori solidi.

Quando si verificano queste alterazioni genetiche, le cellule tumorali crescono e proliferano in modo incontrollato e il blocco di questa segnalazione anomala, grazie ai farmaci approvati, può provocare la morte delle cellule tumorali.

NUOVE PROSPETTIVE DI CURE DEI TUMORI

L’approvazione di un farmaco agnostico (il cui impiego non è ristretto ad uno specifico tipo tumorale, ma legato alla presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall’organo di origine) cambia le prospettive di cura ed è il primo passo per una rivoluzione culturale. Il punto di partenza non è più rappresentato dalla localizzazione del tumore, cioè dell’organo da cui la malattia ha origine, il “modello istologico”.

Il nuovo “modello mutazionale, pur riconoscendo il valore del dato istologico (identificazione del tumore attraverso un esame dei tessuti), si basa sulla individuazione di alterazioni molecolari che prescindono dalla sede di origine.

Le terapie comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica NTRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia non sempre si sono dimostrate efficaci.

Larotrectinib ed Entrectinib hanno evidenziato invece risposte rapide, con un beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore.

Test istologici e test genomici

I pazienti oncologici saranno sottoposti ad un test genomico che include la ricerca delle fusioni dei geni NTRK per comprendere meglio quale sia il “gene driver” del tumore e associarlo al trattamento giusto. I pazienti candidati al trattamento con questo tipo di farmaci devono essere selezionati sulla base della presenza delle alterazioni molecolari, attraverso test diagnostici specifici.

Il professor Filippo de Braud, Ordinario di Oncologia Università di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori – conferma l’innovatività di questa opzione terapeutica per il trattamento efficace di pazienti affetti da tumori solidi caratterizzati da alterazioni dei geni NTRK o il gene ROS1. Il valore di questa terapia agnostica è ampiamente dimostrato dalle evidenze raccolte nei trial clinici: tassi di risposta estesa e buon profilo di tollerabilità.

I risultati degli studi clinici sul farmaco Entrectinib hanno mostrato una risposta in circa il 70% dei pazienti con carcinoma polmonare ROS1-positivo, di cui il 35% presentava metastasi cerebrale, evidenziando anche un buon profilo di tollerabilità.

Larotrectinib e Entrectinib: due nuovi farmaci per il trattamento dei tumori

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